Cream es considerada una banda adelantada a su época y de una influencia inconmensurable. Su sonido combinaba el blues de la guitarra de Clapton con la potente voz y las intensas líneas de bajo de Bruce y la batería con influencias del jazz de Ginger Baker. Junto con The Jimi Hendrix Experience, causó un gran impacto sobre la música popular de la época, ofreciendo un sonido potente aunque cargado de virtuosismo, que hizo sombra al nacimiento de bandas como Led Zeppelin, Deep Purple o The Jeff Beck Group a finales de los 60. Las actuaciones en vivo de la banda influenciaron a grupos de rock progresivo como Rush, jam bands como The Allman Brothers Band, Grateful Dead o Phish, o bandas de heavy metal como Black Sabbath.
En julio de 1966, la trayectoria de Clapton con The Yardbirds y John Mayall & the Bluesbreakers le había valido la reputación de mejor guitarrista de blues en el Reino Unido. El virtuosismo de Clapton inspiró a uno de sus fans a pintar las palabras "Clapton es Dios" ("Clapton is God") en la pared de una estación de metro de Islington, en Londres, hecho que se repetiría a lo largo y ancho de toda la ciudad. Clapton, sin embargo, no se sentía realizado en la banda de Mayall, y decidió ampliar su estilo tocando en una nueva banda.
En 1966, Clapton conoció a Baker, el entonces líder de la Graham Bond Organisation, en la que también había participado Jack Bruce en el bajo, la armónica y el piano. Baker también se sentía agobiado en la GBO, y estaba harto de la adicción a las drogas de Graham Bond y de sus arranques de inestabilidad mental. Ambos estaban impresionados con la forma de tocar del otro, lo que llevó a Baker a invitar a Clapton a conformar un nuevo grupo, Clapton aceptó inmediatamente, con la condición de que Jack Bruce fuera el bajista del grupo, a quien había conocido durante la breve participación del bajista en los Bluesbreakers y en Powerhouse, un grupo creado para un solo disco, formado también por Steve Winwood y Paul Jones. Clapton estaba impresionado por la voz y la destreza técnica de Bruce, como para no estarlo.
Lo que Clapton desconocía era la pésima relación que Baker y Bruce habían tenido durante sus pasos por la Graham, que había incluído peleas en el escenario y sabotajes en los instrumentos.
Pese a todo, Baker y Bruce fueron capaces de apartar sus diferencias por el bien del nuevo trío, que se reveló colaborativo, con todos los miembros contribuyendo en la música y las letras. La banda recibió el nombre de Cream, debido a que Clapton, Bruce y Baker eran considerados "the cream of the crop", la flor y nata de entre los músicos de blues y jazz de la emergente escena musical británica. Pequeño ego el de los muchachos.
Hicieron su debut no oficial en el Twisted Wheel Club de Manchester el 29 de julio de 1966. El debut oficial se produjo dos días más tarde en el Sixth Annual Windsor Jazz & Blues Festival. Al ser un grupo nuevo y con pocas canciones propias, Cream reinterpretó algunos temas de blues que emocionaron al público y les valieron una calurosa acogida. En octubre, tuvieron la oportunidad de tocar con Jimi Hendrix, que acababa de llegar a Londres. Hendrix era un fan de la música de Clapton, y quería una oportunidad de tocar en directo con él. Hendrix fue presentado al grupo por Chas Chandler, bajista de The Animals y mánager de Hendrix.
Fue en los comienzos del grupo cuando se decidió que Bruce sería el cantante principal. Aunque Clapton era tímido para cantar, a menudo hacía las armonías para Bruce, e incluso puso la voz principal a algunos temas destacados de Cream como "Four Until Late", "Strange Brew", "Crossroads" o "Badge".
El álbum debut de Cream, Fresh Cream, fue grabado y publicado en 1966, y alcanzó el #6 en las listas británicas y el #39 en las americanas. Estaba compuesto principalmente por versiones de blues, como "Four Until Late", "Rollin' and Tumblin'" (escrita por Muddy Waters), "Spoonful" (escrita por Willie Dixon y grabada por Howlin' Wolf), "I'm So Glad" o "Cat's Squirrel". El resto del álbum lo formaban canciones escritas por Jack Bruce, destacando "Wrapping Paper" y "I Feel Free", además de un par de canciones escritas por Ginger Baker, una de las cuales, "Toad", contenía uno de los primeros ejemplos de solo de batería en la historia del rock.
Cream visitó por primera vez los Estados Unidos en marzo de 1967 para tocar nueve noches en el RKO Theater de Nueva York, y volvieron para grabar Disraeli Gears en Nueva York entre el 11 y el 15 de mayo del mismo año. El segundo álbum de Cream se publicó en noviembre de 1967 y alcanzó el top 5 de las listas a ambos lados del Atlántico. Producido por Felix Pappalardi (que más tarde fundaría el cuarteto Mountain, inspirado en Cream) y el ingeniero Tom Dowd, fue grabado en los Atlantic Studios. Disraeli Gears suele interpretarse como un intento de la banda por definirse, fusionando con éxito rock psicodélico británico y blues estadounidense. También fue el primer álbum de Cream formado principalmente por canciones originales, con sólo tres de las once pistas escritas por otros músicos. Disraeli Gears no solo incluye los éxitos "Strange Brew" y "Tales of Brave Ulysses", sino también la célebre "Sunshine of Your Love".Pese a que el álbum está considerado como uno de los mejores trabajos de Cream, nunca estuvo muy representado en sus conciertos. Aunque tocaban habitualmente "Tales of Brave Ulysses" y "Sunshine of Your Love", un setlist consituido por varias canciones de Disraeli Gears fue rápidamente sustituido a mediados de 1967, introduciendo largas improvisaciones de blues en lugar de canciones pop más cortas. Sólo "We`re Going Wrong" aparecía ocasionalmente en sus actuaciones.
A finales de 1967, alargaron sus improvisaciones en directo, llegando a estirar algunas canciones hasta los 20 minutos. Según Jack Bruce, estaban obligados a ello, o de lo contrario el público se pondría furioso, pidiendo la devolución del dinero de la entrada. Las extensas improvisaciones en temas como "Spoonful", "N.S.U." o "Sweet Wine" se convirtieron en las favoritas en directo. Aun así, canciones como "Sunshine of Your Love", "Crossroads", y "Tales of Brave Ulysses" permanecieron razonablemente cortas.
En 1968 llegó la tercera publicación de la banda, Wheels of Fire, que llegó a encabezar las listas americanas. Las grabaciones de estudio de Wheels of Fire mostraron cómo la banda se iba desplazando del blues hacia un rock semi-progresivo, destacado por sus métricas atípicas y el uso de diversos instrumentos orquestales. Sin embargo, la banda grabó "Sitting on Top of the World" de Howlin' Wolf y "Born Under a Bad Sign" de Albert King. La canción que abría el disco, "White Room", se hizo habitual en la radio. Otra canción, "Politician", fue escrita por la banda mientras esperaba para actuar en directo en la BBC. El segundo disco del álbum contenía tres grabaciones en directo en el Winterland Ballroom y una más en el Fillmore. El segundo solo de Clapton en "Crossroads" fue elegido como uno de los mejores solos de guitarra de la historia en varias listas. La versión de 16 minutos de Spoonful, de su show en Winterland, se convirtió en su tema más mítico, y uno de los favoritos en los conciertos. El solo de batería de Ginger Baker en "Toad" es reconocido como uno de los mejores solos en directo de la historia del rock.
Tras completar Wheels of Fire a mediados de 1968, los miembros de la banda decidieron que habían tenido bastante y querían tomar caminos separados. También, la inflamable relación de Bruce y Baker demostró ser aún peor a causa de la tensión que generó en la banda una gira sin descansos, obligando a Clapton a ejercer una y otra vez el papel de pacificador.Además, Clapton había sucumbido a los encantos del grupo formado por Bob Dylan, ahora conocido como The Band, y su primer álbum, Music From Big Pink, que supuso un soplo de aire fresco en comparación con la furia y la psicodelia ofrecidas por Cream.
Al comienzo de su gira de despedida el 4 de octubre de 1968 en Oakland, casi todo el repertorio lo formaban canciones de Wheels of Fire: "White Room", "Politician", "Crossroads", "Spoonful", "Deserted Cities of the Heart", y "Passing the Time" tomando el relevo de "Toad" para incluir un solo de batería. "Passing the Time" y "Deserted Cities" fueron pronto eliminadas del repertorio y reemplazadas por "Sitting on Top of the World" y "Toad".
Finalmente, los Cream fueron convencidos para hacer un último disco. Este disco, convenientemente titulado Goodbye, fue grabado a finales de 1968 y publicado a inicios de 1969, tras la ruptura de la banda. Aunque el plan era publicar un álbum doble, Goodbye sólo contenía seis canciones: tres grabaciones en directo procedentes de un concierto en el Forum de Los Angeles, el 19 de octubre, y tres nuevos temas de estudio, cada uno escrito por un miembro del grupo. La más destacada, "Badge" fue escrita por Clapton y George Harrison, que también tocó la guitarra rítmica. "I'm So Glad", que ya había aparecido en su versión de estudio en Fresh Cream, se presenta en directo en Goodbye. Fue la única canción que apareció en el primer y el último álbum de Cream.
Desde su creación, Cream se tuvo que enfrentar a los problemas que llevarían a su disolución en noviembre de 1968. La rivalidad entre Bruce y Baker generaba tensiones en el seno de la banda, y Clapton sentía que no había suficiente comunicación entre los miembros de la banda. Clapton contaba que una vez, durante un concierto, él dejó de tocar y ni Bruce ni Baker se dieron cuenta, y también decía que los shows consistían en que los componentes del grupo se lucieran. Cream decidió romper en mayo de 1968, durante una gira por los EE.UU. Más tarde, en Julio, se anunció que la banda se disolvería tras una gira de despedida por los Estados Unidos y dos conciertos en Londres, celebrados los días 25 y 26 de noviembre.