Las últimas palabras en su diario fueron: "Espero alegre la salida y espero no volver jamás".
Su vida quedó marcada por el sufrimiento físico que comenzó con la poliomielitis que contrajo en 1913 y continuó con diversas enfermedades, lesiones, accidentes y operaciones. Esta primera enfermedad le dejó una secuela permanente: la pierna derecha mucho más delgada que la izquierda.
El 17 de septiembre de ese año sufrió un grave accidente de tranvía cuyas lesiones le condicionarían el resto de su vida. Le afectó a su columna vertebral que quedó fracturada, así como diversas costillas, cuello y la pelvis, su pie derecho se dislocó, su hombro se descoyuntó y un pasamanos le atravesó el vientre, introduciéndosele por el costado izquierdo. La medicina de su tiempo la atormentó con múltiples operaciones quirúrgicas (por lo menos 32 a lo largo de su vida), corsés de distintos tipos y diversos mecanismos de "estiramiento".
Durante su larga convalecencia comenzó de forma continuada a pintar.
Mantuvo un tormentoso matrimonio con Diego Rivera, que incluyó amor, aventuras con otras personas, vínculo creativo, odio y finalmente el divorcio en 1940.
Debido a sus lesiones, nunca pudo tener hijos, cosa que tardó muchos años en aceptar.
Rivera tuvo un romance amoroso con Cristina, la hermana pequeña de ella. Aunque anteriormente había habido otras infidelidades por parte de Rivera, este lío con Cristina la afectó mucho y supuso un giro determinante en sus relaciones de pareja.
Aunque llegaron a superar sus desavenencias, ella inició otras relaciones amorosas tanto con hombres como con mujeres que continuaron el resto de su vida, por las cuales Rivera tuvo violentos celos.
Entre 1937 y 1939 el revolucionario ucraniano León Trotsky vivió exiliado en su casa en Coyoacán. Allí tendrá un romance con el líder, siendo luego acusada de su asesinato. Esto la llevó a estar arrestada pero finalmente fue dejada en libertad.
A partir de 1940, el reconocimiento artístico a su obra se fue incrementando, especialmente en EE.UU., interviniendo en importantes exposiciones colectivas en el Museo de Arte Moderno de Nueva York, en el Instituto de Arte Contemporáneo de Boston y en el Museo de Arte de Filadelfia. Pero en 1950 debió ser hospitalizada en Ciudad de México permaneciendo en el hospital un año.
En 1953 en la Galería de Arte Contemporáneo de la ciudad de México se organizó la única exposición individual en su país durante la vida de la artista.
En una de las críticas se dijo: «es imposible separar la vida y obra de esta persona...sus pinturas son su biografía».
Su salud estaba muy deteriorada y los médicos le prohibieron asistir a la misma. Minutos después de que todos los invitados se encontraran en el interior de la galería se empezaron a oír sirenas desde el exterior. La muchedumbre enloquecida se dirigió al exterior, allí estaba una ambulancia acompañada de una escolta en motocicleta. La artista había sido llevada a su exposición en una cama de hospital. Los fotógrafos y los periodistas se quedaron impresionados. Ella fue colocada en el centro de la galería para que la multitud pudiera saludarla. La exhibición había sido un rotundo éxito.
Ese mismo año le tuvieron que amputar la pierna por debajo de la rodilla debido a una infección de gangrena. Esto la sumió en una gran depresión que la llevó a intentar el suicidio en un par de ocasiones. Durante ese tiempo, debido a que no podía hacer mucho, escribía poemas en sus diarios, la mayoría relacionados con el dolor y remordimiento.
Murió en Coyoacán el 13 de julio de 1954.
A pesar de algunos momentos de relativo éxito, en general Frida Kahlo tuvo que batallar durante su vida para lograr un merecido reconocimiento como artista. En efecto, la real apreciación de su trabajo artístico se produjo recién después de su muerte, tardando aún bastantes años más para alcanzar un reconocimiento internacional.